深圳医院发现膀胱癌复发元凶“MLL基因”
查字典生物网
2015-12-11
研究团队通过收集37例膀胱癌患者样本，进行全外显子测序和基因编辑等技术，发现了膀胱癌复发元凶——“MLL基因”。
7日，记者从罗湖人民医院获悉，近期，由该院精准医学研究团队主导，联合中国科学院生物物理研究所、深圳市第二人民医院，在膀胱癌复发方面取得了新的进展，研究团队通过收集37例膀胱癌患者样本，进行全外显子测序和基因编辑等技术，发现了膀胱癌复发元凶——“MLL基因”，相关研究成果已被国际癌症杂志Oncotarget（影响因子6.359）在线接收发表。
膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤，占我国泌尿生殖系肿瘤发病率的第一位。此外，与其它癌症相比，膀胱癌手术后的复发率比较高（大约70%）。到目前为止，针对膀胱癌复发的遗传分析还处于研究的起始阶段，同时分子靶向药物并没有批准上市。
随着基因测序诊断技术广泛应用于临床诊断，研究团队通过收集37例膀胱癌患者样本，其中有20例原发性膀胱癌和17例术后复发膀胱癌，进行全外显子测序，发现了MLL、EP400、PRDM2、ANK3、CHD5五个基因有显著的突变发生，其中原发性膀胱癌患者中并未检出MLL基因突变，而复发性膀胱癌患者则检测出MLL、EP400、PRDM2基因有显著的高频突变，而且在4个复发性膀胱癌患者组织中，检测出MLL基因特异的非同义体细胞突变。“相比较过去研究报道的MLL基因突变可能导致其功能的缺失，我们发现膀胱癌复发过程中MLL基因的功能增强。”深圳市众循精准医学研究院院长、罗湖区医院集团副院长吴松说。
MLL基因编码在早期胚胎发育，及血细胞生成过程中起到关键的转录共刺激因子的作用，MLL家族可特异地进行甲基化修饰组蛋白H3，这种修饰过程与染色体的转录激活区域有着密切关系。因此，研究团队通过CRISPR/CAS9基因编辑技术，在膀胱癌细胞系中定点诱导MLL基因突变后，发现MLL的mRNA及蛋白表达水平均无明显的改变，但是显著增加了组蛋白H3的甲基化修饰。团队还上调了下游基因GATA4和ETS1的表达量，同时在尝试诱导MLL基因突变的膀胱癌细胞耐药性验证试验后，发现其对表阿霉素（膀胱癌的化疗药物）产生了抗药性，且在蛋白水平上高表达了GATA4和ETS1。
有趣的是，研究团队发现高表达GATA4和ETS1的复发膀胱癌患者术后的生存期明显缩短。因此，所有的研究结果表明，MLL基因突变能够成为复发膀胱癌诊断及临床治疗的生物靶标，但是MLL突变细胞的表达谱及GATA4/ETS1诱导膀胱癌细胞抗药性机制任有待进一步探讨。
